Überblick

Ungefähr die Hälfte aller in den letzten beiden Jahrzehnten zugelassenen Medikamente wurde aus natürlichen Substanzen abgeleitet. In der Onkologie liegt der Anteil der auf natürlichen Vorläufer-Molekülen basierenden Substanzen sogar noch höher: 74% aller gegen Tumore gerichteten Substanzen sind natürlicher Herkunft und von natürlichen Molekülen abgeleitet bzw. von ihnen inspiriert. Als Beispiele sind u.a. Vincaalkaloide, Taxane, Topoisomerase-Inhibitoren, Zytokine und unterschiedliche Enzyme zu nennen.
MELEMA knüpft an diese Entwicklungstradition an, indem es sich auf Derivate natürlicher Substanzen mit starkem Einfluss auf das Immunsystem konzentriert. MELEMA beginnt seine Entwicklungsarbeiten mit dem

Aviscuminum

Ein Inhaltsstoff der Mistel, rekombinant hergestellt

Aviscuminum (ME-503), das am weitesten fortgeschrittene Produkt von MELEMA, beruht auf einem Lektin aus der Mistelpflanze. Lektine sind Glykoproteine, die mit hoher Spezifität an Zuckermoleküle binden, die sich z. B. auf der Oberfläche von Zellen befinden. Sie spielen eine wichtige Rolle bei biologischen Erkennungsprozessen: So nutzen einige Bakterien Lektine, um sich bei einer Infektion an die Zellen des Wirtsorganismus zu heften. Aviscuminum ist ein dimerisches Protein, dessen eine Domäne, die so genannte B-Kette, an die Oberfläche einer Zielzelle bindet, während die andere, so genannte A-Kette, dank ihrer enzymatischen Aktivität stark zytotoxisch ist.

Einzigartige Wirkung auf Ribosomen

Die B-Kette bindet an ein Epitop (CD75s), das vor allem auf Tumorzellen und auf einigen Zellen des Immunsystems überexprimiert wird, so dass Aviscuminum eine starke Bindungspräferenz für Tumorzellen und einige Immunzellen, z.B. Antigen-präsentierende Zellen, besitzt. Sobald eine Bindung stattgefunden hat, kommt es zu einer Internalisierung des Moleküls, d.h. das Aviscuminum wird durch Endozytose in die Zelle aufgenommen. Der Mechanismus erinnert an das berühmte trojanische Pferd: Sobald Aviscuminum von der Zelle aufgenommen ist, beginnt die A-Kette damit, ribosomale RNA zu modifizieren (Aktivität als so genanntes Typ 2 Ribosomen-inaktivierendes Protein RIP) – s. Grafik.

Aviscumine

Wirkungsweise des Aviscuminum

Diese Veränderung führt zu einer vollständigen, unumkehrbaren Unterbrechung der Proteinsynthese in der Zelle (Inaktivierung der Translation). Dieser plötzliche Stopp lebenswichtiger Prozesse führt zu einer starken Stressreaktion („ribotoxic stress“) der Zelle, die ihrerseits zur Phosphorylierung wichtiger Kinasen und zur Einleitung des programmierten Zelltods, der so genannten Apoptose, führt.

Die Blockierung der Proteinproduktion durch Inaktivierung der Ribosomen ist ein zytotoxischer Mechanismus, der nur von ganz wenigen Substanzen wie dem Aviscuminum bekannt ist. Die meisten anderen zytotoxischen Wirkstoffe beschädigen entweder die DNA oder reagieren mit der mRNA.

Erreicht Aviscuminum in ausreichender Konzentration direkt eine Tumorzelle, geht diese über die Apoptose zugrunde. Ist nicht die Tumorzelle sondern z.B. die Antigen-präsentierende Zelle das Target für Aviscuminum, wird hier zwar auch Apoptose ausgelöst aber zugleich eine Immunkaskade in Gang gesetzt.

Die Aktivierung Antigen-präsentierender Zellen und deren Antigenpräsentation wird verstärkt, eine gute Voraussetzung für starke T-Zellantworten. Ferner kommt es zur Freisetzung von Zytokinen – Botenstoffen des Immunsystems – und zur Expression von Zytokinrezeptoren (z. B. IL-2Rα). Zusätzlich aktiviert Aviscuminum direkt oder indirekt weitere Zellen des Immunsystems: die natürlichen Killerzellen und die primären neutrophilen Zellen. Alle diese Ereignisse innerhalb der durch Aviscuminum eingeleiteten Immunkaskade sind an den Reaktionen des komplexen Netzwerks des Immunsystems gegen Krebszellen beteiligt.

Vorläufige Daten zeigen bereits, dass Aviscuminum gegen ein breites Spektrum von Krebserkrankungen eingesetzt werden kann, da es das Immunsystem aktiviert.

Wirkung auf Metastasen

Die zytotoxischen und zytostatischen Eigenschaften, d.h. die Zerstörung bzw. Verhinderung des Wachstums von Krebszellen durch ME-503 (Aviscuminum) sind gut belegt, sowohl durch Versuche an Krebszelllinien als auch an Tiermodellen von soliden Tumoren.

So wurde die Frage der Wirkung von Aviscuminum auf das Wachstum metastasierender Hautkrebszellen in einer Kooperation mit Cellvax-Pharma, Frankreich, am B16-F10 Melanom-Mausmodell geprüft, das für die Evaluierung anti-metastatischer Eigenschaften von potentiellen Krebsmedikamenten besonders geeignet ist. Cellvax-Pharma ist ein erfahrenes Unternehmen mit präklinischem Service speziell auf dem Gebiet der Onkologie.

In der Studie konnte gezeigt werden, dass Aviscuminum von den Tieren gut vertragen wird und einen ausgeprägten Effekt auf die Lungenmetastasen zeigt. Die Dosis von 3 ng/kg Körpergewicht führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl der Lungenmetastasen im Vergleich zu der Tiergruppe, die kein Aviscuminum erhalten hatte.

Klinische Entwicklung

Aviscuminum wurde im Rahmen mehrerer Phase I Studien mehr als 80 Patienten verabreicht und hat sich dabei als sicher und gut verträglich erwiesen. In einer ersten Phase II Studie an Patienten mit metastasierendem Hautkrebs (Melanom) konnten deutliche Hinweis zum Wirksamkeitsnachweis gewonnen werde (Trefzer et al., 2014). In einer geplanten weiteren klinischen Studie soll der positive therapeutische Effekt beim metastasierendem Hautkrebs belegt werden.